De parents irlandais émigrés en Californie, Henry Cowell composa dès l'adolescence et étudia à l'University of California de Berkeley de 1914 à 1916, sous le tutorat de Charles Seeger. Il poursuivit ses études à New York auprès de Leo Ornstein qui, attiré par les conceptions des futuristes italiens, l'initia à la pratique du cluster au piano, que Henry Cowell popularisera ensuite. En 1916 il composa la pièce pour piano Dynamic Motion, pour laquelle l'interprète doit utiliser ses poings et ses avant-bras pour obtenir des grappes d'accords dissonants (clusters). Cette technique est également utilisée pour The Tides of Manaunaun en 1917 qui est l'une de ses pièces les plus "connues".
De 1923 à 1933 Henry Cowell fit plusieurs séjours en Europe et donna lui-même la première interprétation d'Aeolian Harp (1923), uvre où les cordes du piano sont directement frappées ou frottées à la main, sans avoir recours au clavier. Il composa de nombreuses pièces pour piano, The Banshee (1925), Tiger (1930), en employant ces diverses techniques qui inspirèrent John Cage pour son piano préparé. En 1921, Henry Cowell participa à la création de The International Composers' Guild, avec Edgar Varèse, expatrié aux Etats-Unis, Carlos Salzedo et de nombreux autres compositeurs, dans le but de mettre leurs forces en commun pour se faire entendre et organiser des concerts. En 1927, il créa la New Music Edition, publiant des partitions de Charles Ives, Schönberg, Webern, Ruth Crawford Seeger... Henry Cowell était alors l'une des figures centrales d'un cercle de compositeurs parfois réunis sous l'étiquette d'ultra-modernistes, parmi lesquels Charles Ives, Colin McPhee, Ruth Crawford Seeger, Dane Rudhyar, Carl Ruggles...
Certaines de ses compositions polyrythmiques pour piano étaient humainement injouables. En 1930 il en vint à travailler avec Leon Theremin et à créer le Polyrythmophone ou Rhythmicon, instrument à clavier permettant de produire et de paramètrer simultanément seize rythmes périodiques, soit, en quelque sorte la première "boîte à rythmes". Henry Cowell composa plusieurs pièces pour le Rhythmicon, notamment Rhythmicana (1931) et Music for Violin and Rhythmicon (1932). Le Rhythmicon fut redécouvert par les compositeurs de musique de film dans les années 50 et 60, notamment par Joe Meek. L'instrument sera aussi utilisé sur les albums Atom Heart Mother de Pink Floyd et Rubycon de Tangerine Dream. Henry Cowell eut également recours à l'indétermination pour son quatuor à cordes Mosaic de 1935, où les exécutants choisissent eux-mêmes dans quel ordre jouer les séquences musicales proposées. Cela préfigure le In C de Terry Riley, et plus largement les partitions / actions. Il fit à nouveau appel au libre arbitre des interprètes pour 26 Simultaneous Mosaics en 1963.
Depuis 1916 Henry Cowell travaillait, au départ avec Charles Seeger, sur New Musical Resources, ouvrage édité pour la première fois en 1930, qui exposait les orientations de la nouvelle musique. Les iconoclastes Conlon Nancarrow et Harry Partch y trouvèrent des éléments pour leurs propres recherches. Suite à la lecture de cet ouvrage, qu'il se procure en 1939, Conlon Nancarrow s'orienta vers le piano mécanique pour faire interpréter ses compositions polyrythmiques complexes et extrêmement rapides.
Au début des années 30 Henry Cowell donnait des cours de "Musique des Peuples du monde" en Californie et à New York et eut pour élèves George Gershwin, Lou Harrison ou encore John Cage. Il enseigna ses connaissances sur les gamelans balinais, la musique d'Inde du Nord et du Sud, la musique africaine... La carrière d'enseignant d'Henry Cowell fut brusquement interrompue en 1936. Il fut arrêté et jugé pour atteinte aux bonnes murs, ayant eu des rapports trop intimes avec un jeune homme de 17 ans. Condamné, il passa quatre années en prison où il continua à composer notamment Oriental-tones Pulse (1939), Return (1939). A sa libération, malgré un moral très entamé, il reprit ses activités d'enseignant, à la New School of Social Research à partir de 1941. Les compositions de Henry Cowell se firent beaucoup moins expérimentales avec par exemple la très émouvante série des Hymn and Fuguing Tune (1943-44) ou bien Thesis (Symphony No. 15) (1960). Ainsi, l'Hymn and Fuguing Tune No. 2 (1944) n'est pas sans évoquer la Symphonie n°3 d'Henryk Górecki. Henry Cowell conserva un esprit aventureux, continuant à intégrer, avec une certaine réussite, des sources non-occidentales, notamment pour les pièces Homage To Iran (1957) et Ongaku (1957).
Henry Cowell dirigea pour Folkways Records la collection Music of the World's Peoples, de 1951 à 1961, et anima une émission de radio portant le même nom. En 1963, il enregistra pour Folkways une vingtaine de pièces pour piano. Cette même année 1963, Dick Higgins, l'un des activistes du mouvement Fluxus, fit rééditer New Musical Resources. Henry Cowell a composé au cours de sa carrière plusieurs centaines d'uvres, dont une vingtaine de symphonies et environ 180 chants basés sur des poèmes.